《自然·代谢》：科学家发现，二甲双胍或可克服肠癌对5FU化疗的耐药！

景点排名 2026年07月25日 04:28 5 admin

*仅供医学专业人士阅读参考

5-氟尿嘧啶（5FU）问世数十年来，一直是结直肠癌化疗的基础药物，并广泛用于FOLFOX、FOLFIRI等方案。其核心机制是冒充尿嘧啶，通过干扰癌细胞的两个关键生命活动——DNA合成和RNA加工，来诱导细胞凋亡。

面对5FU带来的压力，肿瘤细胞又是如何化解生存危机、产生耐药性的呢？

今日，英国女王大学的Emma M. Kerr团队在Nature Metabolism杂志发表最新论文。研究团队发现，5FU阻碍嘧啶从头合成后，存活的结直肠癌细胞会加强UCK2介导的嘧啶补救合成，并扩充线粒体、提高能量供应。

与此同时，这种适应也使肿瘤细胞更加依赖线粒体代谢。当使用呼吸链复合体I抑制剂二甲双胍时，能够显著增强5FU的抗肿瘤作用，为克服化疗耐药提供了新的联合治疗思路。

研究者首先在体外实验中观察到，5FU处理后，幸存下来的结直肠癌细胞的线粒体数量显著增多、网络结构拉长融合，整体质量增加，表明存活细胞主动加强了线粒体这一“能量工厂”的建设。

这种线粒体增殖在结直肠癌小鼠移植瘤模型和基因工程小鼠模型中同样得到验证，且具有肿瘤细胞特异性，肿瘤周围的基质细胞并无此变化。此外，功能学实验显示，这些拥有更多线粒体的存活细胞，其线粒体电子传递链活性增强，三磷酸腺苷（ATP）水平升高，整体代谢活性更为旺盛，细胞代谢已向氧化磷酸化方向倾斜。

结合遗传和药理学手段，研究者进一步还原了结直肠癌细胞在5FU压力下的“自救”过程。

5FU有个经典机制，就是持续抑制肿瘤细胞的胸苷酸合酶（TS），卡住嘧啶从头合成通路中dUMP向dTMP转化的关键步骤，使细胞内的嘧啶核苷酸供应受到冲击。可以观察到，UMP、UDP和UTP等核苷酸在治疗早期明显减少，提示胞内嘧啶代谢平衡被打破。

不过，肿瘤细胞还准备了一套“Plan B”。它们会上调尿苷-胞苷激酶2（UCK2），转而加强嘧啶补救合成，将回收的尿苷重新转化为UMP，并进一步生成UDP和UTP。

由于这一过程需要持续消耗ATP，肿瘤细胞还会通过上调mTOR-PGC1α相关信号通路，来为线粒体扩充数量、提升功能。敲低UCK2或通过补充尿苷缓解嘧啶压力，均可削弱5FU诱导的线粒体扩增，说明这种线粒体适应本质上是肿瘤细胞为恢复嘧啶供应而启动的供能反应。

好消息是，肿瘤细胞的这种适应性变化，也为其带来了新的弱点。

随着线粒体功能增强，存活细胞对电子传递链的依赖进一步加深。CRISPR筛选及代谢干预显示，增强线粒体呼吸会降低细胞对5FU的敏感性，而破坏电子传递链则会放大5FU的杀伤作用。

基于此，研究者使用复合体I抑制剂IACS-010759或二甲双胍联合5FU，均可增强结直肠癌细胞死亡，并进一步抑制肿瘤类器官生长。在异种移植瘤小鼠模型和免疫功能完整的原位结直肠癌小鼠模型中，5FU与二甲双胍联用较单药能够更明显地延缓肿瘤生长、诱导更多肿瘤细胞凋亡，延长小鼠生存。

最后，研究者利用患者数据补充了这条机制的临床关联性。在66例接受含5FU辅助化疗的Ⅱ至Ⅲ期结直肠癌患者中，肿瘤氧化磷酸化特征较高者的总生存较差，死亡风险约为低氧化磷酸化组的3倍（HR=3.036，P=0.0387）。值得注意的是，在同一队列中未接受5FU化疗的90例患者里，氧化磷酸化水平并未显示出相同的生存差异。这提示，较强的线粒体氧化代谢可能与5FU治疗抵抗有关，有望成为预测化疗反应的候选标志物。

总体来说，这项研究揭示，5FU制造核苷酸危机后，幸存的肿瘤细胞会扩充线粒体，为UCK2介导的嘧啶补救合成持续供能。线粒体代谢因此既是肿瘤细胞抵御5FU的重要机制，也成为治疗压力下暴露出的代谢脆弱点。研究提出5FU联合复合体I抑制剂的治疗策略，并提供了氧化磷酸化这一潜在的化疗候选标志物。

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参考文献：

Moss, D.Y., Brown, C.N., Shaw, A.M. et al. Mitochondrial metabolism determines chemotherapy sensitivity in colorectal cancer. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01578-w

本文作者丨张艾迪