《自然·神经科学》：重启病变运动神经元！哥大学者发现，再表达ISL1和LHX3，可以减轻渐冻症表型

AI科技 2025年08月13日 18:35 0 admin

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肌萎缩侧索硬化症（ALS）的特征是进行性运动神经元退化，患者通常在诊断后2到5年瘫痪和死亡。ALS中的神经退行性病变具有细胞类型特异性和年龄依赖性，主要影响特定亚型的运动神经元，典型发病年龄为55-75岁。

来自哥伦比亚大学的研究团队，在之前的研究中已经证明了，在运动神经元成熟过程中，约7000个基因表达以及约10万个染色质区域可及性发生变化，而新生运动神经元中开启或激活的基因，大多数是两个转录激活因子，ISL1和LHX3的直接靶基因。

在今天的《自然·神经科学》杂志上，研究团队发表了最新研究成果，通过重新表达胚胎运动神经元选择转录因子ISL1和LHX3，可以恢复年轻运动神经元的弹性，ALS小鼠再表达ISL1和LHX3可以减轻疾病相关关键表型。

《自然·神经科学》：重启病变运动神经元！哥大学者发现，再表达ISL1和LHX3，可以减轻渐冻症表型

研究人员利用腺相关病毒使小鼠运动神经元再表达ISL1和LHX3，基因表达和染色质可及性分析显示，ISL1和LHX3的再表达激活了小鼠胚胎期的靶基因，如CADPS2。

这种激活具有运动神经元特异性和亚型选择性，α和3型运动神经元受影响最大，各自有大量基因表达水平上调或下调，并且重叠基因很少。

分析显示，ISL1和LHX3在出生后重新表达，主要是作为转录激活因子，作用机制类似于其在胚胎期运动神经元发育中的功能，并且表现出运动神经元亚型选择性。

在ISL1和LHX3重新表达后发生上调的基因，大多在胚胎期或出生后早期高表达，主要涉及神经发育、突触生成和轴突形成；发生下调的基因则是在成熟期高表达。总体来说，运动神经元被“重置”到早期发育状态。

接下来，研究人员在ALS模型小鼠中评估了ISL1和LHX3再表达的影响。SQSTM1是泛素-蛋白酶体系统和自噬通路的关键组成部分，SQSTM1失调是ALS模型小鼠最早的组织学标志之一，其过表达会加速临床表型。

给小鼠注射带有ISL1和LHX3的病毒载体后，运动神经元中的SQSTM1圆体（SQSTM1 round bodies）显著下降，而伴随着SQSTM1圆体显著减少，病理性SOD1+细胞质聚集体数量减少，与未处理小鼠相比，SOD1+细胞质聚集体发生率降低了两倍以上。

ALS小鼠的运动表型也由此发生变化，低注射滴度下，雌性小鼠神经元退化相关症状——后肢颤抖的出现时间延迟，延迟时间为15天，雄性小鼠也有类似趋势，但是未达到显著性（中位延迟5天）；高滴度注射时，小鼠共表达ISL1和LHX3的细胞比例升高。

这项研究是开发针对修复受损神经元、抑制神经退行性疾病发作的高度靶向的重编程方法的第一步。研究将内源性运动神经元因子与运动神经元特异性表达系统相结合，实现了对最易受疾病影响的细胞的精准重编程。从功能上看，研究发现出生后早期重新表达ISL1和LHX3可以在ALS小鼠中预防关键的疾病病理和临床表型。

未来的研究可以进一步明确ISL1和LHX3各自靶向的基因，并进一步探索这种重编程方法在更晚期疾病阶段的疗效，以及其在其他类型神经元和神经退行性疾病中的应用潜力。

参考文献：

Lowry ER, Patel T, Costa JA, et al. Embryonic motor neuron programming factors reactivate immature gene expression and suppress ALS pathologies in postnatal motor neurons. Nat Neurosci. Published online August 12, 2025. doi:10.1038/s41593-025-02033-x

本文作者丨王雪宁