诺贝尔生理学或医学奖获奖者：他们曾默默无闻、兼职做科研

10月6日下午，2025年诺贝尔生理学或医学奖揭晓后，《中国科学报》直播间一时间被“爆冷”的气氛笼罩。但很快，几位解读嘉宾都认可，这项揭秘免疫平衡机制的研究值得一个诺奖，“只是时间问题”。

2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国科学家玛丽·E·布伦科(Mary E. Brunkow)、弗雷德·拉姆斯德尔(Fred Ramsdell)和日本科学家坂口志文(Shimon Sakaguchi)，他们“因其在外周免疫耐受领域的发现而获奖”。

特别值得一提的是，三位获奖的科学家在获得诺奖之前都是科学道路上默默无闻的耕耘者：玛丽·E·布伦科在作出重要发现时还只是一位“普通的研究员”，一直专注于寻找致病基因或靶点;弗雷德·拉姆斯德尔开放、热情，哪怕只是得到一个好的数据也会跑去庆祝;坂口志文当年的研究在最开始不被主流认可，甚至被认为是“伪科学”，一度找不到正式教职。

有意外、诧异，但也“实至名归”

《中国科学报》：刚刚2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了玛丽·E·布伦科(Mary E. Brunkow)等三位科学家。对于这个结果，你有什么感想?

中国科学院微生物研究所研究员、调节性T细胞研究组组长周旭宇：很意外。因为在2017年，这个领域已经获得过一个与诺奖级别相当的“克拉夫特奖”，该奖同样由瑞典皇家科学院授予。学界通常认为，获得此奖后再度获得诺奖的机会不大。当时获奖的科学家就包括坂口志文(Shimon Sakaguchi)和弗雷德·拉姆斯德尔(Fred Ramsdell)，所以大家认为不太会再获诺奖。

中国科学院国家纳米科学中心研究员胡志远：我在美国霍普金斯医学院博士毕业以后，去了美国西雅图系统生物学研究所(Institute for Systems Biology, ISB)，和玛丽 做了同事。玛丽得奖让我喜出望外。

清华大学医学院常务副院长、教授祁海：实至名归，可以说是众望所归，只是时间问题。尽管此前业内有不少人预测，今年的奖项可能会更偏向于临床医学方向，毕竟这一领域的突破往往与具体疾病治疗直接相关。但坂口志文等人的发现，其深远影响早已超越了单纯的生理机制探索。

中国医学科学院基础医学研究所教授黄波：得知这次诺奖的结果，我并没有感到特别意外。贡献最大应该是日本科学家坂口志文，这也是圈内的共识。

《中国科学报》：大家可能会诧异，布伦科为什么会获奖，而且排在第一顺位?

胡志远：玛丽很擅长于计算，而ISB也正是以计算“起家”，在遗传数据、软件工程和计算资源方面投入巨大。从她的获奖词可以看出，主要是基于她在2001年发表在《自然-遗传学》的一篇研究，在这篇论文中她发现了突变小鼠的致病基因(Foxp3)，这个基因点位对于Treg是非常重要的，它在Treg的故事中扮演着重要的角色。

他们曾默默无闻、兼职做科研

《中国科学报》：你跟几位获奖者是否有过交集?他们给你什么样的印象?

周旭宇：我跟弗雷德和坂口志文交集较多，有合作，也有竞争。比如，我在美国做研究时，与弗雷德的实验室有直接的合作，我们最早用的Foxp3抗体和认证试剂就是从与弗雷德实验室的合作中获取的。我们与坂口志文更多是“对手”竞争关系。在投稿过程中，他经常是我们的审稿人，他是个非常严肃、严格的科学家，对论文质量要求极高。

《中国科学报》：几位获奖者身上，有什么特质特别吸引你?

祁海：坂口志文是一位典型的日本科学家，他谦逊、话不多，但内心极为坚定，甚至有些固执。他当年的研究，在最开始是不被主流认可的。他甚至一度找不到正式的教职工作。但他笃信自己追寻的答案是存在的，无论外界如何质疑，他都心无旁骛地沿着那条路走下去。

这提醒我们一个深刻的道理：重要的科学发现，往往在诞生之初会被视为异端，或被认为没什么意思，不被认为是“真正的科学”。你必须有勇气面对质疑，忍受长期的冷遇与否定。

黄波：在过往的线下学术活动中，我和坂口志文有过不止一次的交流。今年在维也纳召开的国际免疫学大会，我俩都做了报告，并且住在同一个宾馆里。

参加学术会议时，坂口志文总是和他的夫人在一起，他还会向别人很客气地介绍他的夫人，能感觉到他们的感情非常好。坂口志文的酒量不是特别大，他的学生爱帮他挡酒。

周旭宇：弗雷德和坂口志文两人给人的感觉完全是“一正一反”。坂口志文是一位非常低调、严谨的日本科学家，而弗雷德则是一位非常开放、热情的美国人。

坂口志文最让人敬佩的是对科研的坚持。在调节性T细胞概念提出之前，20世纪五六十年代，免疫学界曾有一个很热的概念叫“抑制性T细胞”，但在20世纪80年代，这个概念基本上被否定，甚至被认为是“伪科学”。 在当时几乎没人再相信抑制性T细胞的科研环境下，坂口志文还能坚持做相关研究，这份定力非常难得。

坂口志文在1995年那篇里程碑式的论文中，发现了CD25可以作为关键表面标志来分离调节性T细胞，但投稿过程并不顺利，最终发表在《免疫学杂志》(影响因子五六分左右)。以今天的标准，这项成果的首次发表，或许会显得“平淡无奇”，但他坚持了下去。

特别是，坂口志文早期在日本时处境艰难，没有自己的实验室，还是一名需要一半时间看病人的临床医生，只能兼职做科研。他的成果在初期不被认可，即使在那篇里程碑论文发表后，仍备受质疑，直到Foxp3基因被弗雷德鉴定出来，并与调节性T细胞联系起来后，大家才慢慢接受。这中间的挫折非常大，我非常敬佩他。他平时看起来就是个非常普通的人，但工作做得非常出色，文章质量高，重复性非常好，展现了科学家最基本的态度。

《中国科学报》：弗雷德呢?他是一个怎样的科学家?

周旭宇：弗雷德则完全不同。他性格很阳光，是个典型的美国科学家。我印象中，当他得到一个好的数据，比如鉴定出Foxp3时，他会非常高兴地跑去庆祝，我几次和他接触都是在学术会议间隙或者酒吧里。他和我的导师Jeff Bluestone关系也很好，后来他们还共同创立了Sonoma Bio公司，致力于利用Treg细胞开发下一代自身免疫病疗法。

《中国科学报》：很多人对玛丽·E·布伦科不很了解。在你的印象中，她是怎样的一位科学家?

胡志远：我相信在此之前，很多人都没怎么听说过她。首先，她不是在一个很热门的领域的“大PI”;其次，玛丽的确是非常低调的一位科学家，除了研究方向上的同行对她有所了解之外，可以说是一直默默无闻。

玛丽当时在ISB和我一样，只是ISB一两百位“普通的研究员”中的一员，大家都是自己申请课题、找基金项目，努力在自己兴趣领域开展一些研究方向。她在ISB的研究主要聚焦于寻找一些疾病的致病基因，后续的一些研究也在找其他的靶标。

发现免疫系统的“刹车装置”，编辑一度拒稿

《中国科学报》：请你用通俗的语言，解释一下今年的获奖成果到底解决了什么核心科学问题?

北京大学药学院客座教授、科普作家李治中：这项诺奖成果的核心是发现并且研究了免疫系统的负向调节剂，或者叫做免疫系统的“保安”——调节性T细胞(Treg)，这些细胞能阻止免疫细胞攻击我们自身。

在我们的免疫系统中，免疫系统一旦识别到一些抗原就会进行攻击，正常情况下这些抗原来自细菌、病毒等外来病原体。但问题在于，免疫系统有时候难免会识别到来自我们身体里面的抗原。而Treg细胞的作用是阻止人体的免疫细胞——尤其是T细胞攻击我们自己的身体。这就是免疫系统能够维持对自身抗原的耐受性。

在这三位科学家的研究之前，大家认为免疫耐受仅是通过在胸腺中清除潜在有害的免疫细胞(这一过程称为中枢耐受)而形成的。然而，研究人员发现并不是所有细胞在胸腺里面都能被剔掉，这就引出了一个关键问题：这些没有在胸腺里被剔除掉，但又能够识别自身抗原或者被激活的细胞，到了人体的外周免疫系统为什么没有被攻击?

1995年，日本科学家坂口志文通过动物实验有了一个重要发现：有自身免疫性疾病的小鼠，通过移植正常小鼠的细胞能够控制它体内过于活跃的T细胞。这项发现揭示，免疫系统更为复杂，移植进去的正常T细胞里含有一些有抑制作用的T细胞，这类细胞保护身体免受自身免疫性疾病的侵害，后来这些T细胞亚群被命名为调节性T细胞(Treg)。

2001年，玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔做出了另一个关键发现。他们揭示了某种特定小鼠品系为何特别容易患上自身免疫性疾病的原因。他们发现这些小鼠的一个基因发生了突变，他们将该基因命名为Foxp3.他们还证明了人类对应基因的突变会导致一种严重的自身免疫性疾病。

《中国科学报》：这项突破对于这个领域而言，重要性在哪里?

祁海：1995年，坂口团队在《免疫学》上发表了那篇里程碑式的论文，首次发现了表面分子CD25可作为调节性T细胞(Treg)的关键标志物。当时，CD25并非Treg细胞独有，其他免疫细胞也表达它，因此其重要性并未被立即洞悉。但坂口团队敏锐地抓住了它。

正是这个“不完美”的标志物，成为了打开新世界大门的钥匙。它让全世界的科学家第一次能够真正分离、富集并研究这群神秘的细胞。你可以进行功能实验，可以做细胞回输，可以验证它们的抑制能力。如果没有这个突破，整个外周耐受领域可能还要在黑暗中摸索更久。

目前，这一基础发现已催生了全球超过250项临床试验。在癌症治疗中，科学家试图抑制或清除Treg细胞，以解除免疫系统的“刹车”;而在自身免疫病和器官移植中，则希望增强Treg细胞的功能，以重建免疫耐受。

《中国科学报》：坂口志文的文章发表起初受到过质疑，这背后有什么样的故事?

黄波：1995年，坂口志文就发现了调节性T细胞。他认为，这群细胞具有抑制免疫的功能，但是当他投稿给《免疫学杂志》 (这其实是当时最主流的免疫学专业期刊)时，起初这篇文章被编辑拒稿了。这位编辑自己也是一名免疫学家，他让学生在实验室里重复了坂口志文的实验，发现实验结果可以重复，于是邀请他再次投稿，这篇文章最终得以问世。

应用前景广阔，获奖对科研启发良多

《中国科学报》：你认为这项成果获奖的科学价值体现在哪里?

威立（Wiley）高级编辑主任雷蕾：这项工作本身具有非凡的科学意义，它不仅深化了我们对生命基本规律的理解，更为一型糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化等众多病因未明的自身免疫性疾病，提供了关键的理论解释和潜在的治疗靶点。

李治中：我觉得这是非常简单和清晰的一个逻辑，让我们知道任何事情都是有平衡的，任何事情都不能走极端，我们身体里面真的是天然地进化出了维持平衡的一个状态。这种平衡观对公众理解免疫系统具有重要启示——人体好不容易才进化出了这种平衡，让免疫系统的反应不要那么高的，所以不要盲目追求提高免疫力。

黄波：重点在于观念的转变。以往大家认为，T细胞就是发挥免疫效应功能，如攻击病毒感染的细胞，或者是杀伤肿瘤细胞。但是因这个发现，认识到T细胞也会发挥抑制免疫的功效，这就如同中国传统哲学思想强调的阴阳平衡一样，我们机体整个的免疫系统也需要平衡。

《中国科学报》：Treg相关研究尚未在临床应用上有太多展现，你对此怎么看?

雷蕾：目前基于Treg的疗法尚未大规模应用于临床，这恰恰体现了诺贝尔奖的前瞻性。诺奖委员会并非只奖励已落地的应用，而是更看重科学发现的潜力。像mRNA疫苗、CRISPR基因编辑、2021年关于温度与触觉感受器的发现等这些最初源于基础探索的研究，如今都展现出巨大的临床价值。

另外，这一获奖成果还展现了生命科学的系统性与交叉性。从坂口志文在动物模型中鉴定出Treg细胞，到其他两位科学家通过遗传学手段发现其核心调控基因Foxp3.研究跨越了免疫学、分子生物学、遗传学等多个领域。

李治中：虽然这项发现尚未直接转化为临床应用，但Treg细胞在肿瘤免疫治疗、自身免疫性疾病治疗中都有广阔的前景。

一项重大发现从诞生到获得认可，往往需要经过漫长的时间考验——这项研究从发现到获得诺奖认可，历经了30多年，基础研究需要耐心和坚持。

周旭宇：调节性T细胞的应用面其实非常广。比如2018年诺贝尔生理学或医学奖詹姆斯·P.艾利森的CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)疗法，其作用机制之一，就是降低肿瘤微环境或全身的调节性 T 细胞数量，解除免疫抑制，让免疫系统攻击肿瘤，这就和Treg的调控有关。同时，国内现在临床应用较多的低剂量白介素-2疗法，其科学基础也在于通过调节Treg的数量和活性，平衡免疫反应——这些都是已经落地或在推进的应用。

《中国科学报》：这三位获奖者的故事，对当下的科学研究、对年轻的科学工作者有哪些启发?

周旭宇：我感触特别深的是，要敢于面对挑战。我初到美国时，我的导师告诉我“Dare to do what you want to do”(敢于做你想做的事)。对于许多亚裔学生而言，我们可能有时缺乏面对挑战的勇气。我特别希望年轻人能够勇于挑战权威，敢于挑战那些既定的条条框框、那些我们称之为“定论”或“教条”的东西。它们不一定总是对的，也许你的下一步发现，就能让你站在诺贝尔奖的领奖台上。今年这几位获奖者的经历，就是最好的证明。

雷蕾：三位获奖者尤其坂口志文在科研道路上的勇气非凡。当他最初投身调节性T细胞研究时，这几乎是一个无人理解、无人看好的冷门领域。但他却敢于追问那些在当时看来“笨拙”甚至“不合时宜”的问题。这种在孤寂中坚守的勇气，正是科学突破最珍贵的火种。

今天的诺奖故事，本质上是一场关于“平衡”的深刻寓言，免疫系统在攻击与耐受之间维持精妙的动态平衡。科研人生何尝不是如此?科学工作者同样需要在逆境中坚守信念，在浮躁中保持专注，在目标与现实、理想与妥协之间，找到属于自己的节奏。

作为编辑，这次诺奖提醒我们，审稿时不仅要评估研究的即时影响力，更要判断其长远潜力。Wiley旗下的学术平台，应当主动打破学科壁垒，构建知识网络，促进跨领域对话。无论是诺奖的评选，还是期刊的选稿，都应以更开放、更综合的视野，回应超越单一学科的全球性挑战。

科学是一场有序的接力。免疫领域已不是第一次获得诺奖，我想肯定也不会是最后一次，每一代的科学家都站在巨人的肩膀上继续前行。我们希望通过Wiley Advanced系列旗舰期刊，持续搭建全球科学交流的桥梁。Wiley设立了年度“新锐科学家奖”，希望能发现并培育中国科学界的新生力量，为他们提供成长的土壤与展示的舞台。

来源：中国科学报