《细胞》：阿尔茨海默病重大突破！中国科学家首次证实，激活胆囊收缩素受体Gq通路有治疗AD的潜力丨科学大发现

今日新闻 2026年07月03日 03:16 31 aa

*仅供医学专业人士阅读参考

阿尔茨海默病（AD）新药研发，被中国科学家打开了一扇新门。

今天，由北京大学孙金鹏/张勇/铁璐、香港城市大学贺菊芳、香港中文大学（深圳）杜洋和首都医科大学宣武医院唐毅，联合领衔的研究团队，在顶级期刊Cell上发表一篇重磅研究论文[1]。

他们发现，G蛋白偶联受体——胆囊收缩素B受体（CCKBR）下游的不同G蛋白（Gs、Gq、Gi）信号通路，在阿尔茨海默病进程中发挥着不同的作用：CCKBR-Gs和CCKBR-Gq信号通路对阿尔茨海默病的治疗具有积极作用，而CCKBR-Gi信号通路则没有。基于阿尔茨海默病患者的研究数据也显示，病情较重的患者体内CCKBR-Gq活性较低。

于是研究人员开发了激活CCKBR-Gq通路的偏向性激动剂3r1，并证实3r1能改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知衰退，减少Aβ斑块数量，促进长时程增强（LTP，神经元突触传递效率持久性增强的现象，与学习记忆密切相关）。不难看出，这一发现为阿尔茨海默病的治疗提供了新策略。

北京大学王佳乐/沙雪莹/林慧、香港城市大学邵玥、山东大学张自豪、暨南大学黄深明和香港中文大学（深圳）甘师仪，是论文的共同第一作者。

《细胞》：阿尔茨海默病重大突破！中国科学家首次证实，激活胆囊收缩素受体Gq通路有治疗AD的潜力丨科学大发现

众所周知，与记忆形成密切相关的内嗅皮层，是阿尔茨海默病进展过程中最早波及的脑区。

在内嗅皮层中，有一种含量非常丰富的神经肽——胆囊收缩素（CCK），内嗅皮层中的大多数细胞均为CCK阳性细胞。CCK及其受体CCKBR构成的信号通路，在学习与记忆中发挥着重要作用，例如诱导长时程增强等。

大脑中存在多种CCK变体肽，它们能够激活多种G蛋白亚型信号通路，包括但不限于Gs、Gq和Gi；其中CCK8s是最丰富的CCK变体。之前已经有研究发现，CCK8s可增强衰老大鼠的空间学习和记忆能力。因此，研究人员推测通过补充CCK8s激活相关信号通路，可能对延缓阿尔茨海默病进展具有积极作用。

研究人员先分析了阿尔茨海默病小鼠模型内嗅皮层中CCK的水平，发现CCK表达量相比同龄非阿尔茨海默病小鼠下降约90%。如果敲除CCK受体CCKBR的编码基因，小鼠学习和记忆能力下降，且海马和皮层区域的长时程增强减弱。以上研究数据提示，CCK信号通路受损可能与阿尔茨海默病进展过程中的记忆丧失存在潜在关联。

考虑到CCK8s难以穿越血脑屏障，研究人员先在体外测试了CCK8s与阿尔茨海默病病理之间的关系。他们发现，CCK8s处理可以阻止Aβ42诱导的神经元死亡，如果加入CCKBR拮抗剂或者抑制CCKBR编码基因的表达的话，CCK8s对神经元的保护作用就消失了。

那CCK8s又是如何保护神经元的呢？研究人员发现，作为脑内最丰富的内源性CCKBR激动剂，CCK8s可以激活CCKBR下游的Gs、Gq和Gi信号通路。如果阻断Gs或Gq信号通路的话，CCK8s的神经保护作用消失；而阻断Gi通路，反而会提升CCK8s保护神经元的能力。以上研究结果说明，CCKBR下游Gs或Gq信号通路的选择性激活，可能对学习和记忆具有积极作用。紧接着，研究人员又回归到阿尔茨海默病患者身上，并发现在阿尔茨海默病进展过程中，CCKBR的Gq信号活性可能被下调。

因此，如果能开发出只激活CCKBR-Gq信号通路的药物，或许就可以抑制甚至逆转阿尔茨海默病的进展了。要想设计出这样的药物，先得搞清楚CCK8s是如何激活CCKBR-Gq的，毕竟CCK8s可以激活CCKBR下游的Gs、Gq和Gi三条信号通路。为了解开这个问题，研究人员又借助于冷冻电镜，分析了CCK8s三种不同激活模式的结构特征。最后，基于冷冻电镜数据，设计了Gi偏向性激动剂z-44和Gq偏向性激动剂3r1。

基于小鼠神经元的体外实验显示，3r1能以浓度依赖的方式显著提高Aβ42处理神经元的存活率，而z-44则无明显效果。与此一致的是，体内实验显示，腹腔注射3r1可显著减轻阿尔茨海默病小鼠模型的神经元凋亡，而z-44则无此作用；此外，3r1给药显著增加了神经元的二级分支数量和轴突长度，z-44也没有类似的效应。

更重要的是，3r1治疗恢复了阿尔茨海默病小鼠模型的学习和记忆能力，显著改善认知功能，并逆转海马区长时程增强的损伤，以及显著降低了磷酸化Tau蛋白的水平和减少了Aβ斑块数量，而z-44治疗则都不能。研究人员还探索了3r1的作用机制。结果显示，3r1通过上调CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10通路，发挥对神经元的保护作用。

总的来说，北京大学、香港城市大学、香港中文大学（深圳）和首都医科大学宣武医院的研究人员联合开展的这项研究，证实了特异性偏向激活CCKBR-Gq信号通路，可以显著缓解动物模型的记忆障碍，促进长时程增强，并改善学习与记忆能力，不仅为CCKBR作为阿尔茨海默病治疗潜在靶点提供了直接证据，也为阿尔茨海默病的治疗打开了新方向。

期待这项研究成果能为阿尔茨海默病的药物研发打开新局面，这个领域实在是太难了。

参考文献：

[1].Wang et al., Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer’s disease treatment, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.034